中藥提取液的濃縮是中藥制藥的重要工序之一。目前存在著濃縮溫度高,濃縮時間長,有效成分及揮發(fā)性成分有損失,一步濃縮難以實現(xiàn)高相對密度的質(zhì)量要求,設(shè)備易結(jié)垢,廢液排放等問題。為了解決這些問題,開發(fā)了一系列先進的中藥提取液濃縮新工藝和新技術(shù),主要包括:懸浮冷凍濃縮、漸進冷凍濃縮、自然外循環(huán)兩相流濃縮、在線防掛壁三相流濃縮、反滲透、膜蒸餾、滲透蒸餾、大孔吸附樹脂分離濃縮等。因為中藥提取液體系非常復(fù)雜,有水提取液和醇提取液等;提取液除含有效成分外,還含有一定量的鞣質(zhì)、蛋白、膠類、糖類和樹脂等雜質(zhì),所以需要對這些濃縮新工藝和新技術(shù)各自的特點、適應(yīng)性、工藝和技術(shù)成熟度等加以了解,從而選擇保持中醫(yī)藥特色,具有很強的適應(yīng)性,不存在各種濃縮問題,技術(shù)成熟度高的濃縮新工藝和新技術(shù)。分析了近年來出現(xiàn)的中藥提取液濃縮新工藝和新技術(shù)的特點及應(yīng)用價值,并提出了進一步努力的方向,以期為中藥制藥企業(yè)等選擇合適的濃縮新工藝和新技術(shù)提供參考和借鑒。
中藥制藥一般包括提取、濃縮、純化、干燥和制劑等。其中,提取液的濃縮是現(xiàn)代中藥制藥的關(guān)鍵單元操作之一。
為了提高濃縮效果和藥品質(zhì)量,近年來開發(fā)了許多有價值的中藥濃縮新工藝和新技術(shù)。合理引進這些先進實用的共性技術(shù)和裝置,可以提升中藥制藥業(yè)的科技含量和整體制造水平。對主要的濃縮新工藝和新技術(shù)進行分析和述評,以供選擇參考。涉及的濃縮新方法有蒸發(fā)濃縮、冷凍濃縮、膜濃縮和吸附樹脂分離濃縮等。
1冷凍濃縮
冷凍濃縮根據(jù)結(jié)晶方式的不同,分為懸浮結(jié)晶冷凍濃縮和漸進冷凍濃縮。
1.1懸浮結(jié)晶冷凍濃縮
懸浮結(jié)晶冷凍濃縮時,冰晶自由懸浮于母液中。懸浮結(jié)晶冷凍濃縮在速溶咖啡、速溶茶、橙汁、甘蔗汁、葡萄酒、乳制品等的濃縮上有一定的研究,20 世紀70 年代開始應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。近年來,懸浮結(jié)晶冷凍濃縮在中藥水提取液的濃縮以制備抗病毒口服液方面進行了中試研究。結(jié)果表明:該冷凍濃縮制得的冰晶粒徑小于 1 mm;分離后得到的冰晶色澤與冰塊無異;與三效真空蒸發(fā)濃縮相比,可改善口服液的口感。但是,冷凍濃縮產(chǎn)品的指標成分含量比三效真空蒸發(fā)濃縮產(chǎn)品的稍低, 這是由于母液夾帶所致。
懸浮結(jié)晶冷凍濃縮將晶核生成、晶體成長、固液分離3個主要過程分別在不同的裝置中完成。由于母液中產(chǎn)生了大量毫米級的冰晶,單位體積冰晶的表面積很大,造成冰晶與母液的分離和有效回收微小懸浮結(jié)晶表面附著的濃縮液比較困難。另外,由于低溫條件下,濃縮液黏度較大,也增加了固液分離的難度。因此,懸浮結(jié)晶冷凍濃縮對重結(jié)晶器的過冷度的控制要求比較嚴格,以避免2 次晶核的生成,使冰晶緩慢成長,制得粒度較大的冰晶,利于固液分離。這些使裝置系統(tǒng)比較復(fù)雜,投資大、操作成本高,限制了此法的實際應(yīng)用。
1.2漸進冷凍濃縮
針對懸浮結(jié)晶冷凍濃縮存在的問題,提出了漸進冷凍濃縮工藝和技術(shù)。漸進冷凍濃縮時,冰晶沿結(jié)晶器冷卻面生成并成長為整體冰塊。在固液相界面,溶質(zhì)從固相側(cè)被排除到液相側(cè)。漸進冷凍濃縮目前在葡萄糖液、咖啡液、番茄汁液、檸檬汁液等的濃縮方面取得了較好的效果。番茄汁液和咖啡液等的小試和中試濃縮實驗研究表明,該方法可以將一定濃度的稀溶液濃縮到原體積的1/ 4～1/ 5。進料濃度低時,冰晶融解液中的溶質(zhì)濃度較低,分離較為徹底。也可實現(xiàn)高濃度液體的濃縮。進料濃度高時,冰晶融解液中的溶質(zhì)濃度較高,分離不很徹底。如果進行2 次處理或與膜過濾組合使用,溶質(zhì)也容易回收。漸進冷凍濃縮需要進一步解決的難題主要是:如何消除結(jié)晶初期的過冷卻,以避免形成樹枝狀冰晶;如何提高冰晶純度,以減少溶質(zhì)損失;如何增大溶液與傳熱面的接觸面積,以提高傳熱效率;如何促進固液界面的物質(zhì)傳遞,以提高濃縮效果。漸進冷凍濃縮最大的特點是形成一個整體的冰晶,固液相界面積小,母液與冰晶的分離容易。同時,由于冰晶的生成、成長、與母液的分離及脫冰操作均在一個裝置內(nèi)完成,無論是設(shè)備數(shù)量還是動力消耗都少于懸浮結(jié)晶冷凍濃縮,裝置簡單且容易控制,設(shè)備投資與生產(chǎn)成本降低。冷凍濃縮具有可在低溫下操作,微生物繁殖、溶質(zhì)的變性及揮發(fā)性成分的損失可控制在極低的水平等優(yōu)點,應(yīng)用于中藥提取液的濃縮有利于保證濃縮產(chǎn)品的質(zhì)量。但是,目前的冷凍濃縮研究大多針對水提取液,醇提取液的冷凍濃縮尚未見報道;冷凍濃縮對于濃度和黏度較大的提取液的適應(yīng)性也需研究;冷凍濃縮的濃縮比率一般在1～1/ 10 ,尚難以使比率小于1/ 10 ;從系統(tǒng)論角度考慮,冷凍濃縮與低溫提取、冷凍粉碎、冷凍干燥等操作組合使用,才會充分發(fā)揮冷凍濃縮的優(yōu)勢,達到提高藥品質(zhì)量和節(jié)能降耗的目的;冷凍濃縮在很多領(lǐng)域有過應(yīng)用研究的報道,但是,真正發(fā)展到工業(yè)化應(yīng)用階段的范例卻很少,尤其是對復(fù)雜的中藥提取液物系,需要進一步研發(fā)。
2 蒸發(fā)濃縮
蒸發(fā)濃縮既能保持中醫(yī)藥的特色,又對中藥品種具有很強的適應(yīng)性,在中藥制藥中應(yīng)用最早也最廣泛。蒸發(fā)濃縮過程的溫度和受熱時間等是影響濃縮液質(zhì)量的關(guān)鍵因素。自20 世紀70 年代以來,開發(fā)應(yīng)用了多種類型的中藥提取液蒸發(fā)濃縮工藝和裝置,這些裝置包括:夾套濃縮器、升膜濃縮器[、降膜濃縮器、刮板薄膜濃縮器、離心薄膜濃縮器、滾筒刮膜濃縮器、雙滾筒真空濃縮器、自然外循環(huán)兩相流濃縮器和在線防掛壁三相流濃縮器。這里主要分析自然外循環(huán)兩相流濃縮和在線防掛壁三相流濃縮裝置。
2.1 自然外循環(huán)兩相流濃縮器
自然外循環(huán)兩相流濃縮器的結(jié)構(gòu)簡單,操作穩(wěn)定、方便,傳熱效率高,傳熱面積大,適用于大規(guī)模生產(chǎn),可組成多效以利用產(chǎn)生的二次蒸汽,降低能量消耗。該類濃縮器雖然具有提取液停留時間長的不足,但是,中藥生產(chǎn)一般在真空條件下操作,降低了蒸發(fā)溫度,因此,也適用于熱敏性料液的濃縮。相對而言,具有不易結(jié)垢, 最終濃縮液相對密度大的特點。該類濃縮器于20 世紀80 年代后期在中藥生產(chǎn)中開始應(yīng)用,20 世紀90 年代至今被廣泛應(yīng)用,以其良好的適應(yīng)性、可操作性、經(jīng)濟性等優(yōu)勢逐漸取代了其他種類的濃縮器。
2.2在線防掛壁三相流濃縮器
中藥提取液濃縮的生產(chǎn)情況表明,現(xiàn)有蒸發(fā)濃縮工藝、技術(shù)及裝置,包括自然外循環(huán)濃縮器仍然存在以下問題:對于黏度較大或者最終濃縮液比重較大的中藥提取液的濃縮,濃縮器內(nèi)易結(jié)垢,傳熱效率較低,濃縮時間較長等,從而造成操作不方便,有效成分損失大,濃縮品質(zhì)量不穩(wěn)定等。為解決上述問題,提出了中藥提取液在線防掛壁三相流濃縮新技術(shù)及裝置。其基本原理是:往中藥提取液自然外循環(huán)兩相流濃縮器內(nèi)加入一定量的生理惰性固體顆粒,形成汽-液-固三相流,通過處于流化狀態(tài)的固體顆粒不斷擾動濃縮器加熱管內(nèi)壁面上的流體層,從而實現(xiàn)在線防垢和強化蒸發(fā)濃縮過程的目的。該新工藝新技術(shù)裝置的結(jié)構(gòu)類似于自然外循環(huán)兩相流濃縮器,它既具有自然外循環(huán)兩相流濃縮器的優(yōu)點,又克服了其存在的不足。已經(jīng)將該新型濃縮器應(yīng)用于3 批更年安提取液的蒸發(fā)濃縮,提取液包括醇提取液和水提取液,總量近45 000 kg。
結(jié)果表明:更年安醇提取液的蒸發(fā)強度較自然外循環(huán)兩相流濃縮器提高0.63 倍,水提取液的提高0.34 倍;裝置連續(xù)運行15 d 無掛壁現(xiàn)象發(fā)生;可在80 ℃條件下,相對密度1.33 以上一次性放出最終濃縮液,無需后續(xù)的真空夾層濃縮器,濃縮液的指標成分大黃素的HPLC 含量檢測表明,濃縮產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定且符合質(zhì)量要求。
該新型濃縮器可以實現(xiàn)在線防止藥液結(jié)垢,強化蒸發(fā)濃縮過程,提高濃縮效率,降低濃縮溫度,減少濃縮時間,減小有效成分損失,一步實現(xiàn)中藥提取液從相對密度極小到極大的轉(zhuǎn)變,穩(wěn)定濃縮產(chǎn)品的質(zhì)量,易清洗,易于密閉化和連續(xù)化操作,具有很強的品種適應(yīng)性。
3 膜濃縮
蒸發(fā)濃縮屬于熱濃縮工藝,存在著濃縮溫度較高、熱敏性有效成分容易受破壞和揮發(fā)性成份容易逸散等影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素。因此,尋找非熱濃縮工藝就成了追求的目標。
前述的冷凍濃縮是非熱濃縮方法之一,膜濃縮也是一種具有發(fā)展前景的非熱濃縮工藝和技術(shù)。膜濃縮分離分為反滲透、納濾、超濾和微濾,膜蒸餾、滲透蒸餾、聯(lián)合膜技術(shù)等也屬于膜濃縮范疇。特點是常溫操作、無相變、熱敏性成分得以保護,芳香性成分得以保持,設(shè)備規(guī)模小、能耗低、分離效率高。對于中藥提取液的濃縮, 反滲透、膜蒸餾、滲透蒸餾具有重要借鑒意義。
3.1 反滲透
反滲透是以壓力為傳質(zhì)推動力,通過膜對物質(zhì)進行分離和濃縮的過程。反滲透膜濃縮時,溫度的控制非常重要,過高的溫度不僅會影響到濃縮效率,還會縮短膜的使用壽命,適宜的溫度范圍為1～45 ℃。膜的清潔是保證工作效率和使用壽命的重要因素,因此,待濃縮液的預(yù)處理很重要。自20 世紀80 年代以來,反滲透研究主要集中在蘋果、葡萄及蕃茄等果蔬汁液的濃縮。
采用反滲透濃縮的主要問題是濃縮倍數(shù)較小。濃縮倍數(shù)取決于濃縮液的滲透壓。在濃縮過程中,隨著待濃縮液濃度的提高,其滲透壓也增高。同時,濃差極化現(xiàn)象的存在也使膜表面處的滲透壓更高。當滲透壓增至一定值時,所需的操作壓力將很高,濃縮將無法繼續(xù)進行。所以,很難一步把待濃縮液濃縮到蒸發(fā)濃縮所達到的濃度。這一缺陷使反滲透濃縮的工業(yè)化進展緩慢。
3.2 膜蒸餾
膜蒸餾是20 世紀80 年代新發(fā)展的一種是以疏水性的微孔膜兩側(cè)溫差而引起的水蒸氣壓力差為傳質(zhì)推動力的膜濃縮過程。同其他膜分離方式相比,膜蒸餾可以在低溫常壓下得到更高的分離能力以及更少的膜堵塞,在濃縮熱敏性和高滲透壓的溶液時,具有廣闊的應(yīng)用前景。膜蒸餾按其種類可分為:直接接觸式膜蒸餾、氣隙式膜蒸餾、掃氣式膜蒸餾、真空膜蒸餾、滲透膜蒸餾等。
近年來,膜蒸餾的研究成果逐漸在牛奶、果汁、咖啡等溶液的濃縮中應(yīng)用。中藥提取液的膜蒸餾研究剛剛開始。鮮益母草提取液的真空膜蒸餾濃縮研究表明:膜蒸餾用于濃縮益母草提取液是可行的。益母草提取液從3 %濃縮到10 %的過程中,透過液中沒有發(fā)現(xiàn)益母草的有效成分。對于膜蒸餾,待濃縮液一側(cè)沒有外加壓力作用,濃差極化可以忽略。但是,膜蒸餾時膜的通量不穩(wěn)定,在長期使用某一膜組件后,堵塞無法解決。
3.3 滲透蒸餾
滲透蒸餾也是新近開發(fā)的與膜蒸餾相似的膜分離過程。該過程在疏水性微孔膜的純水一側(cè)添加滲透劑,例如飽和食鹽水溶液,使?jié)B透壓遠高于待濃縮溶液的滲透壓。從傳質(zhì)角度分析,膜蒸餾和滲透蒸餾的脫水速度均依賴于膜兩側(cè)保持一定的水蒸氣的壓力差,不同的是,膜蒸餾的水蒸氣壓力差是由膜兩側(cè)溫差而引起,而滲透蒸餾則取決于膜兩側(cè)的表觀滲透壓差。與蒸發(fā)濃縮和反滲透相比,膜蒸餾和滲透蒸餾這兩個過程不需要加壓,在低溫常壓下運行,特別是滲透蒸餾也能在室溫下進行,這樣避免了待濃縮液受高溫或高壓的影響,較好地保持了原有的色香味,也可減少膜污染程度。尤其在高倍濃縮時,膜蒸餾的透水速率明顯高于反滲透。膜濃縮的最大局限性是濃縮倍數(shù)低,高倍濃縮不經(jīng)濟。該技術(shù)如與蒸發(fā)濃縮設(shè)備配套使用較為經(jīng)濟合理。盡管膜濃縮技術(shù)具有潛在的應(yīng)用前景,但是,研究多局限于食品、輕工等行業(yè),尚未見到真正成功應(yīng)用于中藥提取液濃縮的報道。
4 吸附分離濃縮
近10 余年來,大孔吸附樹脂在中藥及天然藥物活性成分和有效部位的分離、純化中應(yīng)用越來越多。大孔吸附樹脂分離濃縮可以提取有效部分,去除無效部分,達到分離、富集或濃縮有效部位(群) 或有效成分(群)的目的,顯著降低用藥劑量。研究表明,可以使中藥有效部位(群) 或有效成分(群) 的含量提高10-14 倍,臨床用藥劑量下降6～7 倍。經(jīng)過該工藝和新技術(shù)處理后,得到的固形物僅為原生藥的2 %～5 % ,而水提取液的普通濃縮后,得到的固物為原生藥的30 % ,醇提取液普通濃縮后,得到的固形物為原生藥的15 %。
大孔吸附樹脂分離濃縮物更適合于制作各種現(xiàn)代制劑,工藝簡便易行。因此,這里歸類為中藥提取液的濃縮技術(shù)之一。進一步研究的內(nèi)容是采用化學(xué)和藥效學(xué)對比實驗,評價對復(fù)方中藥濃縮分離的必要性和合理性,以確保濃縮前后藥物的“等效性”。
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